El Castillo de Santiago se encuentra en la llamada Cava del Castillo, en el Barrio Alto de Sanlúcar de Barrameda.
Sometida la villa a la jurisdicción de Jerez desde 1264, fue entregada por Sancho IV a D. Alfonso Pérez de Guzmán en premio a su heroísmo en la defensa de la plaza de Tarifa y desde entonces, comenzó a organizarse el conjunto urbanístico que se desarrollará en torno al primitivo castillo musulmán llamado de las Siete Torres. Guzmán el Bueno mandó construir las cercas y murallas a fines del siglo XIII y comienzos del XIV.
El séptimo Señor de la Villa, D. Enrique Pérez de Guzmán levantó entre 1477 y 1478 esta gran fortaleza del Castillo de Santiago, situado en el ángulo Norte del recinto murado de la antigua población, manifestándose imponente al borde de una cárcava para defensa de la ribera y desembocadura del Guadalquivir.
En la fortaleza, que sirvió de alojamiento a los Reyes Católicos el año 1477, destaca la Torre del Homenaje, de forma hexagonal, desde donde la Reina Isabel La Católica vio por primera vez el mar. Estuvo artillada desde su erección hasta principios del siglo XVIII, en que perdió importancia defensiva por las continuas retiradas del río. Amenazada de ruina a finales del mismo siglo, sufrió diversos reparos y transformaciones a lo largo del siglo XIX, sirviendo de alojamiento a las tropas francesas de ocupación durante la guerra de la Independencia.
Fue la primera residencia de los Duques de Medina Sidonia en Sanlúcar de Barrameda. Durante la Guerra de la Independencia sirvió de cuartel a los franceses. A lo largo de la historia, ha sido utilizado como cuartel, cárcel y hospital.